Skræddersyede mave-tarm modeller, analyseredskaber og formuleringsteknikker i lægemiddeludvikling

Senest opdateret d. 22/8-2016
Bioneer
Resultatkontrakt 2016-2018 under temaerne Sundhed & fødevarer
Anette Müllertz
Group leader, Bioneer:FARMA

Udvikling af lægemidler er en omkostningstung proces. Adgang til knowhow vedrørende karakterisering af lægemiddelkandidater og lægemiddelformuleringer før klinisk afprøvning er derfor kritisk for virksomheder. Bioneer vil i perioden 2016 - 2018 udvikle nye modeller af mave-tarmsystemet med enzymer, nye organbarriere- og transportmodeller for lægemidler, nye lægemiddelanalysemetoder til lavmolekylære stoffer og proteiner, samt nye formuleringsteknikker til dosering af medicin til ældre.

1. Markeds- og samfundsbehov

Lægemiddeludvikling i Danmark udføres i høj grad af små og mellemstore medicinal- og biotekvirksomheder, samt virksomheder, der udvikler hjælpestoffer. Virksomhederne er, for at kunne til- eller fravælge lægemiddelkandidater i den tidlige udviklingsfase, afhængige af adgang til laboratoriebaserede modeller, hvormed de kan undersøge effekter af, samt sikkerhed ved sådanne kandidatstoffer. Tidlig analyse i validerede humane modeller, som simulerer processer i kroppen er derfor kritisk og kan reducere udviklingsomkostninger betydeligt, herunder omkostninger til forsøgsdyr og fase 1 forsøg. 

  • Orale lægemidler udgør størstedelen af de nye produkter på markedet. Der er et udækket behov for in vitro modeller, der kan simulere fordøjelses processerne i mave-tarm kanalen, f.eks. i forbindelse med bestemmelse af effekten af fødevarer på lægemidler. Der er derfor brug for adgang til enzymatiske modeller af mave-tarm kanalen, samt til at kunne simulere absorptionen af lægemiddelstoffer efter frigivelse fra f.eks. en tablet. 
  • Virksomheder har behov for kvalitative og kvantitative analyser af lægemiddelstoffer i alle aspekter af farmaceutisk udvikling, f.eks. i kvalitetskontrol, stabilitetsstudier og in vivo forsøg. En væsentlig udfordring er adgang til robuste analyser af lægemiddelstoffer i komplekse matricer, f.eks. i den færdige formulering eller i biologiske væsker. I disse tilfælde er det kritisk at kunne måle stoffer både i opløsning og på fast form.  
  • Der findes på nuværende tidspunkt ikke gode modeller for den menneskelige blod-hjerne barriere, hvilket påvirker udviklingen af nye lægemidler til behandling af sygdomme i centralnervesystemet negativt. Der er derfor et behov for humane cellemodeller, som kan simulere blod-hjernebarrierens barriereegenskaber. En stamcellebaseret human BBB model, som besidder de barrieregenskaber der kendetegner den humane blod-hjernebarriere vil, sammenlignet med eksisterende alternative BBB modeller fra dyr, være mere prædiktiv for om nye lægemiddelkandidater kan trænge over BBB.
  • Ældre mennesker behandles ofte med mere end 2 lægemidler på samme tid er udsat for (såkaldt polyfarmaci), hvilket betyder at de indtager mange lægemiddelstoffer samtidigt, for at behandle flere sygdomme. Der er derfor et stort samfundsmæssigt behov for ”designer-formuleringer”, der kan klare den opgave, det er at levere flere forskellige lægemidler til forskellige lokaliteter i kroppen samtidigt.  

Omkring 120 farma/biofarma virksomheder udgør den centrale danske gruppe af interessente. Hertil kommer ca. 50 – 100 kunder fra ingrediensområdet, der er interesserede i mave-tarm modeller.

2. Ny teknologisk service, kompetence og teknologi

Bioneer:FARMA vil fortsætte sin udvikling af kompetencer vedrørende forskellige teknologiske platforme, der i større og mindre danske virksomheder kan facilitere kritiske stadier i lægemiddeludvikling. Imidlertid kræver udvikling af sådanne modeller en både bred og dyb ekspertise indenfor en række forskellige videnskaber såsom fysisk kemi, fysiologi, teknologisk farmaci og cellemodeller og derfor vurderes den særlige Bioneer:FARMA konstruktion at være i en unik dansk position til at kunne dække dette servicebehov. Bioneer:FARMAs fremtidige serviceudbud vil omfatte:  

  • En ny avanceret model af mave-tarm kanalen, der simulerer både fordøjelse og absorption. Udgangspunktet er Bioneers Dynamic Gastric Model (DGM), der vil blive udviklet til at inkludere et intestinalt trin, samt optimale mave-tarm enzymer m.h.p. mere præcis simulering af mave-tarm kanalens funktion.
  • Analyser vedrørende karakterisering af proteinbaserede lægemidler, herunder også analyser af proteinbaserede lægemidler i biologiske væsker og i endelige formuleringer, det være sig på fast form eller i opløsning.
  • Analyser af små molekylers faste form. Ændringer af krystalformen eller amorfe former under produktion, lagring og frigivelse i medier, der simulerer mavetarm væskerne. 
  • Transportanalyser over blod-hjerne barrieren af såvel lavmolekylære som protein baserede kandidatstoffer med eller uden formulering.
  • Udvikling af doseringer af flere lægemiddelstoffer i en doserings form, f.eks invididuel indkapsling af lægemidler i forskellige mikropartikler.

3. Centrale aktiviteter

1: Avanceret simulering af fordøjelse og absorption i mave-tarm kanalen.

  • Etablering af mave-tarm modeller, som indeholder human gastrisk lipase og brush-border enzymer.
  • Udvikling af et absorption modul, som gør det muligt at undersøge samspillet mellem frigivelse af lægemidler og absorption af lægemiddelstoffer i mave-tarm kanalen.

2: Analyse af lægemiddelstoffer i komplekse matricer.

  • Udvikling af metoder til on-line monitorering af LMS’ opførsel under simulerede gastro-intestinale betingelser.
  • Forbedring af metoder til strukturel eller kvantitativ karakterisering af formulerede proteiner.

3. Analyse af små molekylers faste faser.

  • Udvikling af spektroskopiske metoder (X-ray, Raman) til on-line monitorering af små molekylers faste fase under simulerede mave-tarm betingelser.
  • Forbedring af thermoanalytiske metoder til præcis bestemmelse af den faste fases stabilitet under produktion eller frigivelse.

4. Stamcellebaseret blod hjerne barriere (BBB) model.

  • Udvikling af protokoller til robust frembringelse af humane blod-hjerne barriere endothelceller fra stamceller.
  • Etablering og karakterisering af en stamcellebaseret BBB transport model, som besidder egenskaber, der kendetegner den humane blod-hjerne barriere.

5. Formuleringsteknologier til en forbedret behandling af geriatriske patienter

  • Udvikling af teknologier der kan stabiliserer flere lægemiddelstoffer i den samme formulering, f.eks. mikropartikler.
  • Etablering af coatningsmetoder, der kan sikre at mikropartikler ikke nedbrydes under transit af mave-tarm kanalen og samtidigt har mucoadhesive egenskaber, således at partiklerne vil frigive stoffer på det ønskede sted i tarmen. 

4. Mulige samarbejdspartnere

Følgende samarbejdspartnere er relevante for ovenfor beskrevne aktiviteter:

IMI konsortiet COMPACT (7 virksomheder og 14 universiteter)
Lundbeck financieret BBB consortium
IMI konsortiet OrBiTo
FOOD, SCIENCE, KU
Prof Peter Vilmann, Herlev Universitetshospital
HTF projekt – targeted delivery af probiota til børn
Prof Serafim Bakalis, University of Birmingham

 

Nøgleord

27 kommentarer

Herunder er indlæg og kommentarer fra interessenter på aktiviteter og aktivitetsforslag.

Helle Wium (Ph.D., DuPont Nutrition & Health)
Onsdag d. 22/4-15 kl. 11:01

Har også have relevans for levnedsmiddelindustrien/ ingrediensindustrien: Hvornår optages hvad i tarmen, mæthed, vægttab/vægtbevarelse eller lignende...

Anette Müllertz (Professor, Head of Center, Bioneer A/S)
Tirsdag d. 28/4-15 kl. 20:10

Du har fuldstændigt ret - de fleste af de beskrevne services er også relevante for levnedsmidler/kosttilskud! Tak for at gøre opmærksom på det.

Lassina Badolo (PhD, Lundbeck)
Mandag d. 27/4-15 kl. 10:09

Jeg arbejder på Lundbeck og derfor er vi interesseret i ny blod-hjerne barriere modeller. Der findes en del men ingen af dem har alle de karakteristika som man forventer fra en god model. Jeg vil derfor anbefalde og støtte forskning for at få en ny model som er baseret stam celler. Det vil på sigt give mulighed for at lave in vitro modeller baseret på humane celler, derfor mere relevant for at forske humane blod-hjerne barriere.

Lasse Saaby (Senior Research Scientist, PhD , Bioneer A/S)
Tirsdag d. 5/5-15 kl. 10:03

Kære Lassina, tak for opbakningen til udvikling af en stamcellebaseret human in vitro model af blod-hjerne barrieren. Jeg er fuldstændig enig - der er et udækket behov for en model, som omfavner den menneskelige blod-hjerne barrieres mange egenskaber.

Erik Sprunk-Jansen (Civilingeniør (K), Koncernchef for H.Lundbeck A/S (1987-2003), Formand for Kindem & Co ApS, Kindem & Co ApS)
Mandag d. 27/4-15 kl. 12:34

Jeg synes dette er en spændende projektbeskrivelse med relevante services. Alle beskrevne aktiviteter vil være anvendelige for medicinal- og biotekvirksomheder, men også for virksomheder beskæftiget inden for naturprodukter og naturlægemidler. En avanceret model af mave-tarm kanalen vil være relevant at inkludere i udviklingsaktiviteterne i vor virksomhed.

Lasse Saaby (Senior Research Scientist, PhD , Bioneer A/S)
Tirsdag d. 5/5-15 kl. 10:07

Kære Erik, det er helt rigtig set, at vores aktivitetsforslag også vil være relevante for virksomheder, som udvikler og producerer naturprodukter og naturlægemidler. Mange tak for opbakningen.

Anders Pedersen (COO, Galecto Biotech)
Mandag d. 27/4-15 kl. 16:02

Projektbeskrivelsen er særdeles relevant for Galecto Biotech i vor bestræbelse på at udvikle stoffer med forbedret biologisk tilgængelighed ved oral dosering

Anette Müllertz (Professor, Head of Center, Bioneer A/S)
Onsdag d. 13/5-15 kl. 17:45

Kære Anders, Godt at høre! Vi gør hvad vi kan for at have in vitro modeller der er velegnede til at evaluere oral biotilgængelighed - da det jo er mest attraktivt for patienterne.

Sanela Seric (Product developer, Orkla Health)
Tirsdag d. 28/4-15 kl. 13:18

Projektet indeholder relevante udviklingsaktiviteter, som vil være værdifulde i udviklingen af lægemidler og kosttilskud. Særlig interessant er den avancerede model af mave-tarm kanalen, i det en sådan model, på et tidligt tidspunkt i udviklingsarbejdet, kan øge forståelsen af hvordan orale lægemiddelformuleringer vil opføre sig efter indtagelse. Derudover vil det også være interessant at følge udviklingen for indkapsling af de aktive stoffer.

Daniel Bar-Shalom (Associate Professor, Bioneer a/)
Onsdag d. 29/4-15 kl. 09:23

Tak for positiv tilkendegivelse, det godt at høre, at aktiviteterne er relevante for jer.

Sven Frokjaer (Professor, Prodekan, Københavns Universitet)
Tirsdag d. 28/4-15 kl. 14:32

Bioneer er et rigtig godt eksempel på en organisation, som på en særdeles effektive måde faciliterer offentligt-privat samarbejde til gavn for både virksomheder og universitet.

Anette Müllertz (Professor, Head of Center, Bioneer A/S)
Tirsdag d. 5/5-15 kl. 10:59

Kære Sven, Tak for kommentar. Vi ser det som en af vores fornemste opgaveer at faciliterer kontakter mellem virksomheder og universitetet - så vi håber at vi lykkes med det!

Ditte Nygaard (Director, Jacobsen Pharma & MedTech Advice A/S)
Mandag d. 4/5-15 kl. 23:34

Adgang til avancerede in vitro modeller er relevant i forhold til at karakterisere nye lægemiddelstoffer og lægemiddelformuleringer. Dette gælder i udviklingsfasen såvel som i godkendelsesfasen. Mere avancerede modeller af mave-tarm kanalen samt bedre analysemetoder vil kunne reducere både tid og udgifter forbundet med den præ-kliniske udviklingsfase.

Lasse Saaby (Senior Research Scientist, PhD , Bioneer A/S)
Onsdag d. 13/5-15 kl. 15:18

Kære Ditte,

Mange tak for din kommentar. In vitro modeller er vigtige i den tidlige udviklingsfase i forhold til at tage at kunne foretage en rationel udvælgelse af egnede aktivstoffer eller formuleringer. Derfor er det, som du også påpeger, vigtigt at være på forkant med opdaterede in vitro modeller både ud fra et tidsmæssigt og et økonomisk synspunkt.

Ole Bandsholm (Udviklingsdirektør, KMC)
Tirsdag d. 5/5-15 kl. 10:55

Udnyttelse af denne kompetence kan vise sig vigtig for mange spiller indenfor fødevareingrediensområdet. Et godt initiativ vi har manglet i Danmark

Anette Müllertz (Professor, Head of Center, Bioneer A/S)
Tirsdag d. 5/5-15 kl. 22:26

Kære Ole Bandsholm, Tak for kommentar. du har ret - det går mere og mere op for os at vi vil udvikle services og teknologier som i stigende grad er relevante for det mere og mere avancerede førevareingrediens segment i Danmark. Og det er vi selvfølgelig glade for. mvh Anette

Kim Hejnaes (CEO, Hejnaes Consult AB)
Tirsdag d. 5/5-15 kl. 17:02

Kim Hejnaes, CEO Hejnaes Consult, Adjungeret professor, Aalborg Universitet

Som konsulent for en række europæiske biotek selskaber (CMC) er det min erfaring at behovet for proces, formulering og analytisk udvikling er stort – ofte rækker behovet ud over hvad der tilbydes i forbindelse med udliciterede projekter med henblik på GMP produktion af materiale til pre-kliniske studier og klinisk afprøvning.
Tilstedeværelse af udviklingsinstitutioner med ovenstående ekspertise er efter min mening af vital betydning for mindre biotek selskabers udvikling af nye peptid- og proteinkemiske lægemidler i Danmark. Denne type virksomheder vil ofte have behov for ekstern proteinkemisk assistance ikke mindst i forbindelse med karakterisering af det oprensede peptid/protein.

Anette Müllertz (Professor, Head of Center, Bioneer A/S)
Torsdag d. 14/5-15 kl. 00:56

Kære Kim Hejnaes, tak for kommentaren. vi håber netop at kunne hjælpe små biotek virksomheder med karakterisering af deres peptid eller protein med de foreslåede services. Vi mener også der er et udækket behov her. mvh Anette

Torben Skarsfeldt (CEO, Pharma Guidance ApS)
Torsdag d. 7/5-15 kl. 16:47

Som konsulent i farma/biotek-industrien er jeg godt bekendt med de betydelige udfordringer, der er forbundet både med formulering og med karakterisering af lægemiddelstoffer. Et af de helt gennemgående temaer i forhold til hurtig og ”billig” udvikling af lægemidler er prædiktiviteten af de anvendte in vitro metoder, inden man påbegynder in vivo studierne. Det glæder mig derfor at se, at Bioneer:FARMAs aktiviteter har et stærkt fokus på dette område. Derudover vil jeg også udtrykke min opbakning til udvikling af karakteriseringsværktøjer for peptider og proteiner. Dette er et punkt af særlig praktisk interesse for mig, især i kombination med in vitro modeller.

Rene Holm
Søndag d. 10/5-15 kl. 14:21

langt de fleste små lægemidler indtages oralt - en administrationsvej som rummer en lang række komplekse interaktioner af såvel fysiologisk samt fysisk kemisk karakter. En forøget forståelse af disse processer samt tilvejebringelse af værktøjer til at karakterisere deres effekter på lægemiddelformuleringen vil alt andet lige gøre det lettere at foretage en rationel lægemiddeludvikling med fokus på såvel de biofarmaceutiske samt de teknisk farmaceutiske elementer. Så al arbejde der understøtter dette kan jeg kun bifalde

Anette Müllertz (Professor, Head of Center, Bioneer A/S)
Onsdag d. 13/5-15 kl. 17:47

Kære René, Godt at høre at Lundbeck også kan bifalde vores forslag til udvikling af bedre modeller til oral lægemiddeludvikling.

Tine Gottschalk (Sr. Research Scientist, ALK)
Onsdag d. 13/5-15 kl. 13:47

I forbindelse med "Udvikling af teknologier der kan stabiliserer flere lægemiddelstoffer i den samme formulering, f.eks. mikropartikler" vil det være en rigtig god ide, hvis Bioneer kunne undersøge, hvordan metoder som f.eks. DLS, MFI, og den mere accepterede HIAC (particle counting) kan relateres. Der ligger jo et myndighedskrav om, at parenterale formuleringer skal have under et vist antal particler (micrometer scale) pr. vial/pr. ml. Men HIAC metoden kan kun detektere partikler - som skrevet - i micrometer størrelse. MFI og DLS kan detektere langt mindre partikler - men hvordan relatere man disse metoder til hinanden? Hvordan kan man kvalificere disse metoder til f.eks. at være på en specifikation?

Mathias Fanø (Research scientist MSc (Biochem.), PhD (Pharm), Bioneer A/S)
Onsdag d. 13/5-15 kl. 16:29

Kære Tine,
Mange tak for din kommentar. Identifikation og kvantificering af partikler i formuleringer er helt sikkert lidt af en "blind vinkel" i forhold til karakterisering af en (protein)formulering. Det kunne være rigtig interessant at prøve at udvide den teknologiske værktøjskasse i forhold til karakterisering af mindre partikler.

Tine Gottschalk (Sr. Research Scientist, ALK)
Onsdag d. 13/5-15 kl. 13:53

Også i forbindelse med "Udvikling af teknologier der kan stabiliserer flere lægemiddelstoffer i den samme formulering, f.eks. mikropartikler" vil det være en rigtig god ide, hvis Bioneer kunne etablere en "analyse-platform" til karakterisering af disse mikropartikler. Den kunne f.eks. indeholde: HIAC, DLS, MFI, NanoSight, Intrinsic/extrinsic fluorescens (Thioflavin T, Nile Red, etc.), Thermofluor (screeningmetode til bestemmelse af Tm vha. fluorophorer), etc. Hvis Bioneer kunne tilbyde en sådan analyse-platform, vil det have stor interesse for industrielle partnere.

Mathias Fanø (Research scientist MSc (Biochem.), PhD (Pharm), Bioneer A/S)
Onsdag d. 13/5-15 kl. 16:34

Kære Tine,
Mange tak for dine forslag.
Mvh,

Flemming Madsen (Institutleder, Institut for Farmaci - Københavns Universitet)
Torsdag d. 14/5-15 kl. 07:36

Som instituleder på Institut for Farmaci vil jeg gerne udtrykke min store tilfredshed med at have Bioneer:FARMA residerende på instituttet. Man skal først og fremmest måles på om man gør en forskel. og det gør B:F. Samarbejdet med både B:F og Bioneer A/S er rigtigt godt, og vi finder hele tiden nye veje at gøre tingene på. Og det er også innovation. Samtidig er det en mulighed for mine forskere at blive eksponeret til public private partnership, og denne konstruktion, hvor vi får tingene til at ske i denne grænseflade er efter min mening unik og effektiv, og relativ no-nonsens. Det er en værdiskabende konstruktion på alle måde, og jeg kan kun anbefale at give solide støtte til B:F

Jukka Rantanen (professor, University of Copenhagen)
Torsdag d. 14/5-15 kl. 22:35

De nye innovative produktionsmetoder som er under udvikling i den farmaceutiske industri muliggør fremstilling of komplekse formuleringer med stort terapeutisk potentiale, men øger samtidigt behovet for avancerede performance test som beskrevet her. Jeg kan derfor kun bakke op om projekt beskrivelsen.